野口内科 BLOG

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 ジェネリック、大丈夫 ?

<< ジェネリック、大丈夫 ? 第3回 >>


三菱自動車が燃費データを偽装していた大きな問題になっています。
車を選ぶ際に参考にする数値にごまかしがあることは容認できないですよね。
これがもし我々の処方する薬について行われているとしたらどうでしょう。
人体に関わることですから、自動車の比ではない大問題になります。
その可能性が否定できないジェネリックがあります。
それは以前取り上げたことがあるファイザーのツロブテロールテープ。( → 「ホクナリンテープとジェネリックを比較」)
その疑惑に満ちた薬剤動態に関するデータを検証してみましょう。

まず、先発品であるマイラン製薬のホクナリンテープについて解説しておきます。
気管支喘息の発作は明け方に起こることが多いのですが、昔の内服薬や吸入薬は寝る前に使っても明け方にまで効果が持続することが期待できませんでした。
そんな中で開発されたホクナリンテープは、貼付して4時間ほどしてから血中濃度が上昇し始め、12時間後にピークに達するように工夫がなされています。
これは「結晶レジボアシステム」と呼ばれる薬剤放出の技術でコントロールされていますが、特許があるためこの部分はジェネリックメーカーが真似することができません。

ホクナリンテープ 2mg の薬物動態のグラフを見ていただきます。
Hoku

ここで薬剤最高血中濃度 ( Cmax ) と Cmax に至るまでかかる時間である最高血中濃度到達時間 ( Tmax ) という大切な指標を覚えていただこうと思います。
添付文書上のホクナリンテープ 2mg のデータ。

 ● Cmax は 1.35 ± 0.08 ng/mL、Tmax は 11.8 ± 2.0 hr


次に沢井製薬のツロブテロールテープ 2mg の薬物動態のグラフを見ていただきます。
Sawai

ホクナリンテープと同じ徐放技術が使えないため、沢井製薬のツロブテロールの血中濃度の立ち上がりも Tmax も早いのがわかると思います。
添付文書上のツロブテロールテープのデータ。

 ● Cmax は 1.29 ± 0.60 ng/mL、Tmax は 11.0 ± 2.7 hr

同時に調べている標準製剤 ( ホクナリンテープ ) のデータもみておきます。

 ○ Cmax は 1.24 ± 0.63 ng/mL、Tmax は 14.5 ± 4.5 hr

マイラン製薬のデータとの比較で Cmax の比は 96.1% (1.24/1.35) 。


更に問題のファィザーのツロブテロールテープ 2mg の薬物動態のグラフです。
Pf

さすが、世界に名だたるメーカー、結晶レジボアシステムが使えないにもかかわらずホクナリンテープとほとんどピッタリ重なるような血中動態、見事としか言いようがないですよねぇ‥。
添付文書上のツロブテロールテープのデータ。

 ● Cmax は 1.063 ± 0.601 ng/mL、Tmax は 12.3 ± 4.6 hr 

同時に調べている標準製剤 ( ホクナリンテープ ) のデータ。

 ○ Cmax は 1.039 ± 0.565 ng/mL、Tmax は 12.2 ± 4.4 hr 

マイラン製薬のデータとの比較で Cmax の比は 80.5% (1.039/1.35) 。

このファイザーのデータ、深く読み込むと疑問だらけなのです。
結論から先に言いますが、ファイザーが標準製剤として提示しているデータ、これはファイザー自身のツロブテロールテープなのではないでしょうか。
まず、標準製剤の Cmax があまりに低すぎ。
2割も低くなっているというのは一体どういうことでしょうか。
そして2時間値を提示していないこと。
標準製剤であれば結晶レジボアシステムが働いて2時間値はほぼゼロであるはずですが、それを公表すると実際には標準製剤を使っていないことがバレてしまうため隠しているのではないでしょうか。
それにグラフ上、標準製剤のTmaxはどうみても12時間のところにあるように見えません。
標準製剤を使わず自社製品を標準製剤の代用として使い、その上で自社製品と比較すりゃ、ピッタリと寄り添うようなグラフになりますよね。

実は、ファイザーはさらにおかしなことをやっています。
ツロブテロールテープには 2mg だけではなく、1mg と 0.5mg という剤形があるのですが、どういうわけか 1mg は2枚、0.5mgは4枚貼付することで合計2mgになるようにしてデータを出しているのです。 ( → 実際の添付文書を参照して下さい )
理解に苦しみます。
他のメーカーは 1mg も 0.5mg ちゃんと1枚貼付でデータを記しています。
剤形に違いがあるのは年齢に応じて使い分けをするからなのであって、複数枚貼って2mgにするのは実際の使い方とは大きくかけ離れていますし、0.5mgや1mgの製剤で示されている標準製剤のデータも2mg製剤同様信憑性が疑われるものです。

先のグラフからも分かるように、沢井製薬は標準製剤との違いがあることを素直に認めたデータ提示ですよね。
ファイザーはなぜそのようなごまかしをするのでしょうか。
そしてそのデータを見抜けずにジェネリック製品として認可してしまった厚生労働省、問題ありませんか ?
いずれにせよ、標準製剤より2割も低い血中濃度しか得られない製品を使うと喘息のコントロールが悪くなってしまいます。
使いたくないです。

なお、沢井製薬を含め他のメーカーのツロブテロールテープも標準製剤と大きく異なる血中動態を示すのにもかかわらず、先発品と同等のジェネリックとして認めているという認可のあり方もおかしいと思うのですが。


( 追記 )
ファイザーのジェネリックの件に関して、違う集団での少人数での動態パラメータを比較してもしょうがない、という意見もあるようですが、私が問題にしたいのは
① 徐放を確立するために工夫がしてある先発品となぜ血中濃度の変化にほとんど相違がないのか。ここに示していない0.5mg及び1mg製剤の寸分たがわないデータについても同様でかえって不自然。
② 2時間値を示していないのはなぜなのか。テープ剤が徐放であることを示すためのキモになる重要な部分です。
③ 1mgと0.5mgのデータの取り方はどういった意図で行われたのか。
といった点。

ホクナリンテープをジェネリックに切り替えたら、動悸がするとか喘息発作が増えたという報告はあちこちから聞かれます。
日本アレルギー学会の「喘息予防管理ガイドライン」にも「貼付剤は後発品が使用可能であるが、薬物貯留システムの違いから皮膚の状況によっては先発品とは経皮吸収速度が異なるため、注意が必要である」と明記されているのです。
現実をどう見つめますか ?

<< ジェネリック、大丈夫 ? 第2回 >>


2回目は降圧薬のアダラートCRについて述べてみたいと思います。

一般名ニフェジピンと呼ばれる成分はその強力な血管拡張作用を有し、アダラートカプセルとして1976年に日本で発売された歴史ある薬剤です。
降圧作用も強力で、カプセル内の液体を口に含ませて血圧を短時間で下げてしまうという舌下投与法が一時臨床現場で広く利用された時期もありました。
その後、急激な血中濃度の立ち上がりを抑えて効果を持続するアダラートL錠が1985年に発売されます。
これで1日2回の内服で済むようになりました。
しかし1993年に登場したアムロジピンという1日1回の服用で血圧コントロールを可能としたライバルの登場で、存在が次第に霞んでいきます。
そこでへこたれなかったのはメーカーの意地なのでしょうか、1日1回の服用で血圧をコントロールできるアダラートCRという錠剤を1998年に売り出します。
その1回服用を実現させるため、アダラートCR錠は内核部と外層部を有する二層構造をしています。
外層部がゆっくりと溶け、その後露出した内核部が溶け出すという二段ロケットなのです。
そのため、血中濃度の変化を示すグラフも、3時間と12時間のあたりにピークのあるフタコブラクダのようになっています。

CR02

この特性を上手に活用して、早朝高血圧のコントロールに活用する方法があります。
具体的にはこの薬を夕食後ないし寝る前に飲んでもらい、朝にふたこぶ目の血中濃度上昇がが来るように照準を合わすのです。
降圧薬の夜間服用の有効性の報告は多くありますし、寝てる間に血圧が下がり過ぎることはないこともわかっています。

CR01さて、アダラートCRのホームページを覗いてみると製造工程について書かれているのですが、後から効果を発揮する内核の位置に細心の注意を払っていることがわかります。
内核の位置がずれていると内核が早く露出してしまい、血中濃度が安定しない可能性があります。
そのため、特殊な装置を使って内核の位置のずれたものは不良品として排除するんだそうです。

1回目を読んでいただいた方はわかると思いますが、こういう点をアピールしているのは、ジェネリックに問題があることを暗に示唆したものと考えられます。
品質管理が不十分で内核の位置がばらばらな製品を服用すると、フタコブ目の位置がずれてしまって早朝高血圧のコントロールが日によってばらついてしまう・・・皆さんにも容易に想像がつくのではないでしょうか。
そればかりではありません。
色々な情報を集めてみると、驚くようなものもあります。
ジェネリック製品であるニフェジピンCRの中には二層構造ではなく三層構造をしたものがあるし、それどころか全く層構造をなしていないものもあるというのです。
どれがそれに該当するのか、添付文書にある血中濃度のグラフを見てもアダラートCRと同じようにフタコブラクダなのでわかりません。
そんな内部構造でどうやって血中濃度を維持しているのか不思議でならないのですが。

先発品メーカーが相当な苦労をして作り出した製品です。
血圧コントロールを乱してしまう可能性のあるニフェジピンCRへの切り替えをためらている理由をご理解いただけたでしょうか。

<< ジェネリック、大丈夫 ? 第1回 >>


国策で医薬品のジェネリックへの切り替えが進んでいます。
私も日常の臨床の中でジェネリックを活用していますが、先発品にこだわって処方しているものもあります。
それにはちゃんとした理由があります。
3年前に「ジェネリック薬品を考える」というタイトルで一度考察していますが、今回は剤形を中心にして改めて考えていきたいと思います。


初回は ラベプラゾール について。
これはプロトンポンプインヒビター ( PPI ) というジャンルに属する薬です。
胃の細胞の中で塩酸を作る壁細胞の水素イオンの出口のことをプロトンポンプと呼ぶのですが、この働きを抑えることで胃潰瘍や逆流性食道炎などの治療に活躍している薬剤です。

パリエットPPIは酸分泌を強力に抑えるのに、『酸にはとても弱い』という摩訶不思議な性質があります。
中でもラベプラゾールは酸で極めて分解されやすいとされています。
そのまま服用してしまえば胃液中の塩酸で失活してしまうのです。
胃という最大の関門を無事に通り抜けて小腸から血液へと移行してもらう必要があります。
先発品であるパリエットの錠剤は、ラベプラゾールを守るべく胃では溶けず腸に届いてから溶ける腸溶性被膜で表面をコーティング。
しかし、ここでも問題があります。
実は腸溶性被膜自体も酸性物質なのです。
そこでラベプラゾールが直接腸溶性被膜に触れないよう、中間皮膜を設けて難題をクリアしているのです。
(こういう構造をしているので、割って飲んでしまうのはダメってわかりますよね。)
 
錠剤が三層構造をしていることに関して、先発メーカーはジェネリック製品が出回るようになってから強調するようになった気がします。
これ、ジェネリック製品の構造に問題があることの裏返しだと思って間違いないでしょう。
製薬業界には他社製品を中傷・誹謗してはならないというルールが敷かれているため、直接欠点をあげつらうことはできません。
自社製品の錠剤の構造をアピールすることで、ジェネリック製品には不備があることを暗喩しているのでしょうね、きっと。
実際、ジェネリック製品の中には二層構造のものがあるという情報を得ているのですが、どのメーカーのものなのかまで把握できていません。
全てのジェネリック製品を割ってみたらわかることでしょうが、薬の添付文書などで調べてみても層構造について書いてないのでもどかしい気持ちです。
二層構造で先発品と同等の薬効を得ているのならば、その技術を自信を持っておおいにアピールしたら良さそうなものなのですが。

国は先発品と後発品は同等だとお墨付きを与えているわけですが、現実にはパリエットをジェネリックに替えて症状がコントロールできなくなったという話は伝え聞きます。
ラベプラゾールを酸から守る構造がしっかりしているのかどうか、その情報が十分に得られない現状で後発品を使う勇気は私にはとてもありません。
少々お高くなりますが、確実に症状を改善したいという思いをご理解いただきたいと思います。 


なお、実際にパリエットをジェネリックに替えることで逆流性食道炎の症状が悪化したと綴ってあるブログを見つけましたのでご参考までに。 ( → こちら )

最後に、内視鏡検査前にうっかりパリエットを飲んで来られた方の貴重な写真を。
「パリエット」の印字が読めると思いますが、胃の中で全く溶けずにそのままの形で残っていて、さすがは腸溶錠と感心した記憶があります。

パリエット
 

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