野口内科 BLOG

  鹿児島市武岡に開業して42年の野口内科です。
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胃がん

〔 まだまだ使えるH2ブロッカー ・ 第一回 〕


♦♦♦ シメチジンを推す ? ♦♦♦

「えっ? 何を今さらシメチジン !?」
記事を読みながら、思わす声を上げそうになりました。

週刊文春読んだのは、週刊文春2018年6月7日号の「ベテラン医師が薦める 安くて効く薬」という特集。
古くて安価であっても非常に有用性の高い薬を取り上げた内容で、私も概ね好意的に読んでいたのです。
しかし、途中に次のようなくだりがありました。

『長尾医師がすすめるのは「H2ブロッカー」という種類の消化性潰瘍治療薬だ。(中略) 「強力な胃酸分泌抑制作用を持つPPIが登場して、穏やかな効き目のH2ブロッカーは医療現場から駆逐されて行きました。しかし、軽い消化性潰瘍であればH2ブロッカーで程よく効きます。それにシメチジンは免疫力を上げ、胃がんや大腸がんに対して延命効果があるという報告もあります」』

H2ブロッカー ( 正式にはヒスタミンH2受容体拮抗薬と言いますが、このシリーズではH2ブロッカーの通称を使いますね ) と呼ばれる種類の胃薬は、PPI ( Proton Pump Inhibitor ) が主流となった現在でも私はよく処方します。
しかし、H2ブロッカーの中でもシメチジンは使いません。
記事中にあるように、ある種のがんに対して延命効果があるという報告はずいぶん昔から知られています。
だけど、使いません。


今回と次回で、その理由を明かしていくとともに、三回目以降では、私がよく使っているH2ブロッカー2種類 ( ニザチジンラフチジン ) について解説していきたいと思います。


♦♦♦ シメチジンの歴史 ♦♦♦

日本では1982年に登場したシメチジンという薬は、医療関係者には大きなインパクトを与えました。
胃・十二指腸潰瘍がこの薬で治ってしまうからです。
それまで、消化性潰瘍って外科の手術対象でした。
胃がんなどの場合、かつては患者に告知しないまま手術をしてしまうケースがほとんどで、治療に当たって「潰瘍だから胃を切りましょう」という方便に使われていたくらいです。
H2ブロッカーの登場によって潰瘍の手術が激減し、そんなウソもつけなくなってきました。

胃・十二指腸潰瘍の成因には胃酸が絡んでおり、その胃酸の分泌にヒスタミンという物質が関与していることがわかっていました。
ヒスタミンを抑えれば胃酸の分泌が落ち、その結果潰瘍ができにくくなるのではないか、と誰もが考えます。
しかし、シメチジン登場以前のヒスタミンを抑える薬を飲んでも胃酸分泌に変化はなかったのです。

シメチジンシメチジンを開発した
ジェームス・ブラックという人は、ヒスタミンの受容体が2種類 ( H1、H2 ) あることを突き止めます ( 現在では4種類が知られています ) 。
既存の抗ヒスタミン薬はH1受容体の働きを抑えるのに対し、胃酸分泌にはH2受容体が関与していることが分かり、試行錯誤の末、1972年にH2受容体に拮抗するシメチジンの開発にたどり着きました。
ブラックは、プロプラノロールという降圧剤も開発しています。
β遮断薬と呼ばれ、交感神経のβ受容体にノルアドレナリンという物質が結合するのを妨げて、心臓の収縮力と心拍数を抑えて血圧を下げる薬です。
ターゲットとする分子を特定して疾患治療薬を創り出す手法に対し、1988年にノーベル医学生理学賞が授与されています。

私が医学部に入った時には、既にシメチジンが存在していましたし、医者になった時には、H2ブロッカーは4種類 ( シメチジンラニチジンロキサチジンファモチジン ) に増えていて、シメチジンを超える作用を持ち投与法も簡便なラニチジンやファモチジンが主流になりつつありました。
( ちなみに、タガメット・ザンタック・アルタット・ガスターという商品名です。) 
H2ブロッカー上市以前、胃・十二指腸潰瘍の治療に苦慮していた先輩方の中には、シメチジン登場のインパクトとその果たした役割に敬意を表して使い続けている人も多かったように思います。


♦♦♦ シメチジンのがんに対する作用 ♦♦♦

胃薬であるはずのシメチジンに、思いも寄らぬ効果を示した報告が1988年にデンマークからありました。
胃それは、胃がんに対する延命効果。( → こちら )
胃がんの手術後にシメチジンを1日800mg投与した群とプラセボ投与群で、1年後の生存率がそれぞれ45%と23%だったというもの。
5年生存率まで調べているので、シメチジンが発売後かなり早い段階からデータを取っていたようですね ( 英国では1976年に発売されています ) 

その後、他のがんでも延命効果があることがいくつか報告され、そのメカニズムを探る研究も始まります。

これまでにわかっていることをいくつかピックアップしてみますと、
 
● 腫瘍の増大が抑制される ( 腫瘍組織内でヒスタミン合成が増えているが、シメチジン投与で腫瘍が大きくならない 
 : Takahashi K, et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 2001 and 2002 )

● がんの転移を抑制する ( 血管内皮のE-セレクチンの発現をシメチジンが抑制。腫瘍細胞はE-セレクチンを手がかりに転移
 : Kobayashi K, et al., Cancer Res. 2000 Jul 15;60(14):3978-84. )

● 血管内皮細胞の管腔形成を阻害 ( 腫瘍が大きくなるのに血流が必要だが、シメチジンは腫瘍血管の新生を阻害 : Biomed Pharmacother. 59(1-2):56-60. 2005 )

● 大腸がん細胞株でのアポトーシスの誘導作用 ( アポトーシスとは平たく言うと細胞の自然死 : Dig Dis Sci. 49(10):1634-40.2004 )

といったものがあります。
良さそうな効果ばかりが並んでいますよね。

こういう報告を受けてなのでしょうが、シメチジンの他にCOX-2阻害薬 ( 解熱鎮痛薬 )・ARB ( 降圧薬 ) といった、がん治療には無関係な薬剤を組合せて、進行性腎がんや去勢抵抗性前立腺がんの治療にトライしている施設もあります。
しかし、これらのがんに関連する報告は、動物実験レベルであったり、臨床試験でも小規模であったりします。

今は、様々な疾患の治療を標準化しようという方向性にあります。
それぞれの病院や医師ごとの治療法の偏りを排除して、統一的に適正な治療を行おうとする流れです。
がん治療においても、そのためのデータが日々蓄積されていますが、皆が納得できる十分なエビデンスを持ち合わせていないシメチジンを活用しようという動きはありません。
治療の過程で処方する薬の中にシメチジンを滑り込ませている医師もいるようですが、私だったら使いません。
シメチジンを扱うのはかなり厄介で、しっかり知識を持っていないと痛い目に遭ってしまう可能性が大きいからです。


次回は、そのあたりを掘り下げてみます。 ( シメチジン、厄介さが半端ない につづく )

〔まだまだ使えるH2ブロッカー・第二回〕シメチジン、厄介さが半端ない
〔まだまだ使えるH2ブロッカー・第三回〕ニザチジン、唾液も出すし胃腸も動かす
〔まだまだ使えるH2ブロッカー・第四回〕ラフチジン、胃薬なのに痛みやしびれにも
 ※ 参考 胃薬なのに別の病気の治療に

はら〖 今月のつぶやきから 75 〗


寒い冬のトンネルを抜けたら、一転して暖か過ぎる春が来ました。
桜の開花も早かったですし、29日と30日は最高気温の予想が25℃となっています。
しばらく雨が降らないようで、桜も次の週末まで持ってくれそうな気配です。


月末にツイッター上のつぶやきをまとめてお届けしていますが、今回はおなかに関係する情報のみ10題をピックアップしてみました。

大建中湯が白人にはあまり効かないという報告、腸内細菌の関係でしょうか。
カルシウムサプリメント大腸ポリープができるというのと、逆にバイアグラが大腸がんリスクを減らすという報告は意外でした。
小腸で吸収できなかった果糖が大腸の腸内細菌に影響を及ぼすというのも興味深いです。
空腹で慢性疼痛が落ち着くという話、痛み止めに頼ってばかりの飽食な米国人には聞かせたい話です。










きも『ピロリ菌除菌後、プロトンポンプ阻害薬 ( 以下 PPI ) を長期に服用すると胃がんのリスクが高まる( 本論文はこちら ) 。

先日、このような論文が Gut という雑誌に掲載されました。
PPIを長く連用するほど胃がんのリスクが高まり、ハザード比が1年以上で5.04、3年以上で8.34にもなるというもの。
PPIと同様に胃酸の分泌を抑えるH2ブロッカーという種類の薬ではハザード比が0.72で、このような傾向はなかったようです。

我々、消化器医には衝撃的な内容です。
ピロリ菌の除菌は、胃・十二指腸潰瘍の再発や胃がんの発症を予防するために行うものです。
でも、菌がいなくなると胃が本来の働きを取り戻して酸分泌が活発になるため、胃もたれや胃食道逆流症 ( 逆流性食道炎 ) を起こすことがあります。
そのため、どうしても酸分泌を抑える薬が必要になるケースがあるのです。


以前から、酸分泌抑制薬の長期連用の安全性には疑問が投げかけられていました。
「手術で胃を全摘しても生きていられるし問題はないのでは」とは消化器疾患の分野で高名な先生の言葉なのですが、実際、臨床の場において長らく処方していて困る場面に出くわしたことはほとんどありません。
しかし、これまでに
・ビタミンB12や鉄の吸収阻害
・胃酸による殺菌作用の低下に伴う肺炎や腸管感染症の増加
・骨折や認知症の増加
などの可能性が指摘されています。

丁寧にみていくと、ビタミンや鉄の吸収阻害、感染症の増加のエビデンスはありませんし、骨折については増加と変化なしの相反する報告があります。
認知症に関しても、診療記録からPPIの服用の有無で認知症の発生率の差をみた研究で、因果関係をはっきりさせたものではありません。


今回の報告で、ハザード比があまりに大きいのには驚いたのですが、作用機序はまだ未解明ですし、あくまで『ピロリ菌除菌後』という状況下での話です。
今後の研究の進展を見守りたいと思います。

 ◆ 診療所ライブラリー 138 ◆


胃がんの原因はピロリ菌です 内藤裕二怪しげな健康情報を載せた本ならともかく、ちゃんとした医学的情報に基づいた本で「胃がんの原因はピロリ菌です」と、ここまで断定的なタイトルをつけたものは珍しいのではないでしょうか。
一般向けとしてはかなりボリュームがある情報量で、我々も教科書として使えるくらいの内容ながら、図版も駆使してピロリ菌除菌の重要性をわかりやすく説いています。

私が研究室にいる頃、消化器の分野ではピロリ菌に関する研究が花盛りでした。
ピロリ菌が胃粘膜を傷めるメカニズム、除菌にはどのような薬剤の組み合せと期間が良いか、除菌によって胃がんの発症は防げるか・・・。
様々なことがわかってきて、今は中学生や高校生の頃に早めに除菌しましょうという流れが出来つつあります。
鹿児島県でも本年度から高校1年生を対象としたピロリ菌検診が始まりました。( → ピロリ菌検診、そして除菌を妨げる因子 )
こういった取り組みが全国的に広がると、日本から胃がんという疾患がほとんど駆逐されると思います。

それにしても未だによくわからないのが、ピロリ菌にどうやって感染するのかということ。
井戸水が、なんて話もありますが、人間の体外でピロリ菌はどうやって過ごしているのか、さっぱりわからないのですから。

ピロリピロリ菌が感染していても、潰瘍など特定の疾患がなければ除菌ができないという制限がありましたが、22日から胃炎であっても除菌可能となりました。
当たり前のことがようやく堂々とできるようになったわけです。( → 胃炎でもピロリ除菌、間もなく )

注意点があります。
除菌するにあたっての条件として「ヘリコバクター・ピロリ感染胃炎に用いる際には、ヘリコバクター・ピロリが陽性であること及び内視鏡検査によりヘリコバクター・ピロリ感染胃炎であることを確認すること」という文言があるのです。
つまり、内視鏡検査が必須となります。
最近はネットでピロリ菌診断キットが手に入るようですが、 これで陽性に出たから除菌してくれと来院されてもダメということです。
検査は苦痛の少ない経鼻内視鏡、それも鼻に優しい富士フイルム製をお勧めします。
当院はもちろん
富士フイルム製
ブログでも何度も取り上げているのはご承知かと思います。

除菌の対象となる人が格段に増えるのに、問題がいくつか残されています。
まず、保険で認められているのが一次と二次の除菌法しかないこと。
二次除菌までに除菌がうまくいかなかった場合どうするのか。
また、ペニシリン等に対するアレルギーで、認められている除菌手段が使えない場合はどうするのか。
これらが解決できていません。

そして、除菌判定です。
ガイドラインでは「除菌終了後、4週間以降経過」してから判定を受けるよう推奨していますが、これが曲者。
除菌が不成功でも、数が減っていたり coccoid form と言って菌が丸まって休眠状態になったりすることで、検査に引っかからずに消えましたよと判定されてしまうケースがあるのです。
数が増えたり菌が再活動したりしする頃に判定を受けると白黒はっきりするわけですが、これが4週では短いだろうというのが大方の消化器医の意見。
私は最低12週開けて判定しております。
別施設で 8週ほど開けて判定したケースで、陰性と出たのに後になってやっぱりこれは除菌できていないぞという症例をちらほらみます。
このガイドライン、見直した方がいいと思います。
ましてや自分で手に入れた診断キットで自己判定なんて絶対にしないで下さいね。 

腹痛今年に入ってピロリ菌を数年前に除菌したにも関わらず、胃潰瘍が再発した例が続きました。
いずれも近親者に不幸が続いたり、緊急入院になったりということが契機になっています。
消化性潰瘍発生の最も大きな要因はピロリ菌であることは間違いありませんが、ストレスもやはり無視できないなと思った次第。

報道によると、来月にはピロリ菌陽性の胃炎についても除菌の保険適用がなされるようです。
除菌療法が広く普及すれば、将来日本人の胃がんが激減するのは間違いありません。 
ピロリ菌の存在を明らかにした論文が出て今年でちょうど30年。
次の30年で胃の疾患の様相も大きく変わることでしょう。

実際に保険適用が認められたら、また改めて話題に取り上げてみたいと思います。

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